Za opracowaniem innowacyjnej cząsteczki stoją dr Sara Janowska z Katedry i Zakładu Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej oraz prof. dr hab. n. farm. Monika Wujec z Katedry i Zakładu Chemii Organicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Badania prowadzono we współpracy z naukowcami z Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

Patent przyznany przez Urząd Patentowy RP obejmuje wynalazek pod nazwą „2-(2,4-dimetoksyfonylo)-5-[(3-nitrofenylo)amino]-1,3,4-tiadiazol, sposób jego wytwarzania i zastosowanie medyczne”. Cząsteczka należy do grupy tiadiazoli i jest rezultatem wieloletnich prac badawczych.

Wysoka selektywność wobec komórek nowotworowych

Podstawą do zaprojektowania związku były dane uzyskane podczas wcześniejszych badań prowadzonych w ramach doktoratu dr Sary Janowskiej.

– W trakcie prowadzonych badań otrzymałyśmy nowy związek chemiczny, który nie został wcześniej opisany w literaturze. Zaprojektowałyśmy go na podstawie danych zgromadzonych wcześniej, czyli podczas prac będących częścią mojego doktoratu – mówi dr Sara Janowska z Katedry i Zakładu Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Cząsteczkę poddano badaniom in vitro na komórkach linii nowotworowych oraz prawidłowych. Wyniki wskazały na jej selektywne działanie, szczególnie wobec komórek hormonozależnego raka piersi.

– Ten nowy syntezowany związek został zbadany pod kątem biologicznym w badaniach in vitro na komórkach linii nowotworowych oraz na komórkach linii prawidłowych i okazało się, że wykazuje wysoką cytotoksyczność w stosunku do komórek nowotworowych, w szczególności komórek linii hormonozależnego raka piersi. Jednocześnie niska jest aktywność tej cząsteczki wobec komórek, które nie są hormonowrażliwe oraz komórek prawidłowych, co oznacza, że mamy nowy związek, który wykazuje wysoką selektywność – tłumaczy badaczka.

Ukierunkowanie działania na określony rodzaj nowotworu jest jednym z najważniejszych aspektów projektu.

– Wśród nowotworów piersi można wyróżnić kilka typów. Wynalezienie nowej cząsteczki, działającej na konkretny typ choroby często jest o wiele trudniejsze niż poszukiwanie leku o ogólnym działaniu cytostatycznym czy cytotoksycznym – podkreśla prof. dr hab. n. farm. Monika Wujec z Katedry i Zakładu Chemii Organicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Celem molekularnym jest aromataza

Badania wskazują, że celem molekularnym nowego związku jest aromataza – enzym uczestniczący w powstawaniu estrogenów. Ograniczenie jego aktywności jest wykorzystywane w terapii hormonozależnych nowotworów piersi.

– To enzym odpowiedzialny za przekształcanie innych hormonów steroidowych w estrogeny. Zahamowanie aktywności tego enzymu jest wskazane akurat w leczeniu hormonozależnego nowotworu piersi. Ten mechanizm potwierdziłyśmy zarówno w badaniach in silico, jak i in vitro. Badania in silico są oparte na modelowaniu molekularnym – komputerowo sprawdzaliśmy, czy model cyfrowy danej substancji w odpowiedni sposób łączy się z wybranym białkiem. To w ich wyniku udało nam się potwierdzić hipotezę, że celem molekularnym jest aromataza – precyzuje dr Sara Janowska.

Szczególne znaczenie może mieć sposób oddziaływania opracowanej cząsteczki z enzymem. Według wyników modelowania różni się on od mechanizmu charakterystycznego dla wielu znanych inhibitorów aromatazy.

– Związki działające poprzez hamowanie aktywności aromatazy są już dobrze znane i stosowane w lecznictwie, m.in. w terapii nowotworów hormonozależnych. Istotna różnica polega jednak na tym, że wszystkie dotychczas znane inhibitory aromatazy najprawdopodobniej oddziałują z enzymem w inny sposób niż badany przez nas związek – tłumaczy prof. Monika Wujec.

– Wyniki modelowania molekularnego wskazują, że nasz związek nie oddziałuje bezpośrednio z hemem znajdującym się w centrum aktywnym aromatazy. Jest to szczególnie interesujące, ponieważ wiele klasycznych inhibitorów tego enzymu wykazuje bezpośrednie oddziaływanie z żelazem hemowym. Może to wskazywać na odmienny sposób wiązania związku z enzymem, a w konsekwencji – na inny mechanizm jego hamowania. Ma to istotne znaczenie, ponieważ komórki nowotworowe mogą z czasem rozwijać oporność na stosowane leki. Zidentyfikowanie nowej cząsteczki, o odmiennej strukturze i sposobie oddziaływania z aromatazą, może więc w przyszłości stworzyć możliwość przezwyciężenia niektórych mechanizmów lekooporności – wskazuje prof. Wujec.

Współpraca naukowców z Lublina i Białegostoku

Oprócz modelowania komputerowego przeprowadzono badania in vitro, obejmujące testy enzymatyczne. Umożliwiła je współpraca z prof. dr hab. Anną Bielawską z Zakładu Biotechnologii oraz prof. dr hab. Krzysztofem Bielawskim z Zakładu Syntezy i Technologii Środków Leczniczych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

– Przeprowadzone dotychczas badania potwierdziły, że nasz nowy związek jest dobrze rokujący do dalszych pogłębionych badań. W dłuższej perspektywie ma on potencjał jako nowy, skuteczny lek w leczeniu hormonozależnego nowotworu piersi – podkreśla dr Sara Janowska.

Decyzja patentowa zapadła po około czterech latach oczekiwania. Ochroną objęto sam związek chemiczny, sposób jego wytwarzania oraz możliwe zastosowanie medyczne. Uzyskane dotychczas rezultaty pochodzą z badań in silico i in vitro, dlatego opracowanie potencjalnej terapii będzie wymagało dalszych, pogłębionych prac.